科学家发现超强“燃脂”分子，但不一定对人类有效

忆星辰520

摘要： 需要说明的是，虽然 BAM15 在小鼠身上具有巨大潜力，但同样的分子不一定会在人类身上取得同样的效果。


文丨学术头条
随着现代生活水平的提高，和工作生活节奏的变化，全球肥胖人口比例大大增加。目前，肥胖正影响着 13％ 的全球人口，仅在中国就有 2.5 亿人口深受肥胖问题困扰。
除了体型问题，肥胖还会导致一系列危险的健康状况，包括心血管疾病、糖尿病、脂肪肝病和十多种致命的癌症。全球每年用于治疗肥胖和与肥胖相关疾病的支出超过 1500 亿美元。
但迄今为止，包括节食、运动、手术和药物治疗在内的抗肥胖方式，均未能扭转全球转肥胖的蔓延。
不久前，美国弗吉尼亚理工大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Communications 杂志上发表了一篇研究论文。该研究发现了一种名为 BAM15 的小分子药物，可以在不影响食物摄入量、肌肉质量以及体温的情况下降低小鼠的体内脂肪量。


此外，该分子还有利于降低胰岛素抵抗、氧化应激和炎症，为肥胖症、糖尿病，特别是非酒精性脂肪性肝炎 ( NASH ) 的治疗和预防带来了希望。
对此，文章的主要作者、弗吉尼亚理工大学化学教授 Webster L. Santos 表示：BAM15 在小鼠模型中表现出优良的治疗特性，并为肥胖症、糖尿病，特别是非酒精性脂肪性肝 ( NASH ) 的预防和治疗带来了新的希望。非酒精性脂肪性肝是一种以炎症和脂肪在肝脏中堆积为特征的脂肪肝，现已成为肝移植的主要病因之一。
需要说明的是，虽然 BAM15 在小鼠身上具有巨大潜力，但同样的分子不一定会在人类身上取得同样的效果。不过 Santos 认为，" 一切只是时间问题 "。
事实上，研究人员们正在寻找类型大致相同的分子，调整该分子的化学结构。到目前为止，他们已经制造了数百个与此相关的潜在药物分子。
不用管住嘴、迈开腿？
你有没有发现，每当自己大呼 " 我要减肥 " 时，身边的人给出的建议一致都是 " 管住嘴、迈开腿 "。毫无疑问，节食和锻炼确实是最健康、最安全的减肥方式。但这是一场马拉松式的长跑，绝大多数人都累（lan）" 死 " 途中。
曾有一项研究花了长达 9 年的时间观察用这种方式减肥的人群，参与者多达 300,000 名，最终却发现：通过运动或节食，肥胖者的体重指数（BMI> 30）达到正常体重（BMI <25）的可能性小于 1％，而对于病态肥胖的个体（BMI> 40），这一可能性降低至 0.1％。
Webster Santos 说：" 人们很难靠节食减肥。因此，药理学方法或药物可能会帮助解决这一问题。"
迄今为止，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了几种抗肥胖药物，例如苯丁胺 ( Phentermine ) 、奥利司他 ( Orlistat ) 、氯卡色林 ( Lorcaserin ) 等。这些减肥药物主要针对食物摄入或营养吸收，通过降低服用者的食欲来控制食量，从而达到减重效果。
但是，这些减肥药都具有一定的副作用，主要表现为心率升高、头晕恶心、失眠等。而且，服用者的体重通常会反弹。因此，这些药物始终没能得到普遍使用。


FDA 批准的减肥药物及其副作用
另一方面，有人认为减肥手术是最有效的抗肥胖干预手段，但由于成本和风险太高，它并非一个可行的全球性解决方案。显然，我们需要某种可单独使用或作为辅助手段的药物来帮助减肥。
而这次，Santos 和他的同事们发现的这种名为 BAM15 的线粒体解偶联剂，在小鼠实验中表明，可以减少体内脂肪量，而不会影响食物摄入量，肌肉质量或使体温升高。
小分子，大用处
我们的身体能够正常运转，主要是因为线粒体会产生大量能量（ATP），而 ATP 的产生必须以建立质子动力势（PMF）为前提，建立 PMF 的过程实际就是消耗营养物质的过程。
通常情况下，质子通过嵌在线粒体内膜上的 ATP 合酶后，就能建立 PMF。而线粒体解偶联剂（DNP）能够使质子绕过 ATP 合酶，使 PMF 建立失败。要想重新建立 PMF，就必须将质子从线粒体基质中导出。结果，线粒体每一次消耗营养物质来产生能量的过程变得更加繁琐，从而消耗比必要水平更多的营养物质。


线粒体产生 ATP 的过程
但以往的一些研究已经发现，DNP 的剂量很难在 " 有效 " 和 " 无毒 " 之间取得平衡。也就是说，要想达到较好的减肥效果，DNP 需要较大剂量，但这种剂量必然产生毒性。而且，DNP 的另一个副作用是使服用者的体温升高。因此，早在 1938 年，该药物就被 FDA 禁止用于人类。
然而，此次研究人员发现的 BAM15 分子，是一种全新的线粒体解偶联剂。研究发现，相比于以前的 DNP 类药物，该分子即使在高剂量时也没有毒性，且不会影响饱腹感。研究人员还使用直肠探针测量了食用过 BAM15 的小鼠的体温，发现其体温没有变化，这说明 BAM15 不会使服用者体温升高。
当然，BAM15 也具有一些局限性，如低水溶性，但该性能并未影响口服药物的利用度。BAM15 的另一个局限性是药物有效期较短，要想对人类有效，未来该药物的发展方向，需要将改善有效期的制剂策略放在首位。


Webster Santos（中）及其团队
在上述实验中，研究团队还发现，BAM15 可以防止饮食引起的脂肪增加和葡萄糖不耐症，并逆转饮食引起的胰岛素抵抗。此外，它还具有独特的抗氧作用，可以最大程度地减少人体中活性氧或氧化应激的积累，最终延缓或改善神经变性和衰老进程。
Webster Santos 说：" 如果能将衰老速率降到最低，BAM15 就可以将阿尔茨海默氏病和帕金森氏病的风险降到最低。所有这些与活性氧有关或与炎症有关的疾病都可以从这种线粒体解偶联剂中受益。"
因此，BAM15 分子的发现，除了具有减肥保健效用，还具有超高的医用价值。
参考资料：
http://www.nature.com/articles/s41467-020-16298-2
http://vtnews.vt.edu/articles/2020/05/FralinLifeSci-Webster-Santos-Nature-Comms-Obesity.html
http://www.sciencedaily.com/releases/2020/06/200608132539.htm